I geni codificano proteine che sono alla base di una ampia gamma di funzioni nel nostro organismo. Molte malattie hanno un fondamento genetico in cui un gene mutato è stato trasmesso di generazione in generazione. I geni mutati non sono in grado di produrre alcune proteine essenziali oppure codificano proteine anomale. Questo può causare una malattia.

La terapia genica introduce una copia pienamente funzionante del gene difettoso nelle cellule del paziente. Correggendo il difetto genetico che è causa della malattia la terapia genica può offrire benefici clinici durevoli con una sola somministrazione.

La terapia genica usa vettori virali per portare il gene nelle cellule affette dalla malattia. I vettori virali sono stati ottimizzati per questo scopo in due modi: rimuovendo gli elementi patogeni propri del virus e riducendo fortemente la sua capacità di replicazione. I virus adeno-associati (AAV) sono vettori molto adatti per il trattamento di malattie retiniche. Sono già stati usati come vettori di geni in più di 100 trial clinici sull’uomo, senza eventi avversi di rilievo. I vettori AAV possono essere oggi prodotti su scala commerciale in perfetta sicurezza.

La terapia genica ha le potenzialità per produrre benefici in grado di cambiare completamente la vita in pazienti affetti da una serie di malattie retiniche. Alcune applicazioni in corso di studio:

Amaurosi congenita di Leber (LCA)

La LCA è una malattia degenerativa retinica ereditaria di precoce insorgenzacausa causata da mutazioni in uno di 16 geni. Una forma della malattia è causata da mutazioni nel gene RPE65. La sicurezza e efficacia della terapia genica per la LCA con questa mutazione, utilizzando vettori AAV, è attualmente valutata in studi clinici di cui uno di fase III.

Degenerazione maculare umida

L’attuale trattamento della degenerazione maculare legata all’età (AMD) di tipo umido (neovascolare) è rappresentato dalle iniezioni intravitreali di inibitori del fattore di crescita dei neovasi (VEGF). Un emergente approccio con terapia genica di questa malattia utilizza un vettore AAV per portare il gene sFLT01 all’interno delle cellule retiniche. Il gene sFLT01 è una versione artificiale del recettore del VEGF, capace di legare e inibire il VEGF. La sicurezza e tollerabilità della terapia con sFLT01 per l’AMD umida è in corso di studio in un trial clinico di fase I.

Sono in corso anche altri programmi di terapia genica per l’AMD che includono un trial di fase I/II che studia un vettore AAV capace di esprimere l’ sFlt-1, recettore naturale per il VEGF, e un trial di fase I che studia un vettore lentivirale che esprime endostatina e angiotensina, proteine antiangiogeniche.

Malattia di Stargardt

La malattia di Stargardt è una distrofia retinica ereditaria caratterizzata da degenerazione dei fotorecettori della macula. La maggior parte dei casi sono causati da mutazioni nel gene ABCA4. E’ in corso l’arruolamento in uno studio di fase I/II che valuterà la sicurezza e la tollerabilità di un vettore lentivirale che esprime il gene ABCA4.

Neuropatia ottica ereditaria di Leber

La neuropatia ottica ereditaria di Leber (LHON) è una malattia di eredità materna caratterizzata da atrofia del nervo ottico. Circa metà dei casi sono causati da una mutazione del gene ND4. E’ in corso il reclutamento per due studi di fase I che valuteranno la sicurezza e la tollerabilità di vettori AAV che esprimono il gene ND4.

Retinite pigmentosa

La retinite pigmentosa è una distrofia retinica ereditaria associata a progressiva perdita della visione. Il 10-15 % dei casi sono legati a mutazioni nel cromosoma X (XLRP) e in particolare del gene RPGR. Studi in modelli animali di XLRP con mutazioni del gene RPGR hanno dimostrato ritardata progressione della malattia dopo trattamento con vettore AAV e espressione di RPGR. E’ in corso la valutazione preclinica.

La terapia genica che un tempo era soltanto una promessa terapeutica sta ora evolvendo in una realtà clinica. Essa può correggere il difetto genetico alla base di una malattia potenzialmente per tutta la vita e con una singola somministrazione.

Un ulteriore avanzamento nel trattamento della degenerazione retinica consiste nel fornire ai neuroni della retina una proteina fotosensibile (ChR2). Questa, stimolata dalla luce, attiva il neurone che fa partire un segnale alla corteccia visiva. Questa tecnica (optogenetics) prevede che geni terapeutici possano essere espressi da vettori AAV per il trattamento di gravi forme di degenerazione retinica.

Retina di primate dopo trattamento con vettore AAV e espressione di proteina fluorescente

Gli studi in corso sembrano rendere vicina l’utilizzazione clinica delle terapie geniche per diverse forme di degenerazione retinica.

Tratto da: Ophthalmology Times Jun 2015, Jeffrey D. Chulay