La terapia con le cellule staminali è da tempo in corso di studio per diverse malattie della retina. A poter trarre vantaggi da questa terapia sono soprattutto le malattie con primitivo interessamento dell’epitelio pigmentato retinico (EPR), in particolare la degenerazione maculare legata all’età, la malattia di Stargardt e alcune forme di retinite pigmentosa.

 L’EPR, che separa la retina dalla coroide sottostante, è un monostrato cellulare con funzioni metaboliche importanti e essenziali per la vita dei fotorecettori retinici. Nella degenerazione maculare di tipo secco questo strato cellulare va incontro a una graduale deteriorazione a cui segue la perdita dei fotorecettori. Il quadro degenerativo avanzato prende il nome di “atrofia geografica”. Non vi sono attualmente terapie che possano far recuperare quanto perso a livello anatomico e visivo. Le cellule staminali potrebbero fornire nuove cellule funzionali di EPR da trapiantare in sostituzione di quelle degenerate.

 Le cellule di EPR possono essere ottenute da cellule staminali di origine embrionale (ESCs), cellule pluripotenti, in grado di differenziarsi in un gran numero di linee cellulari, di tipo endodermico, mesodermico e ectodermico (EPR). Oppure da cellule somatiche adulte indotte a trasformarsi in cellule staminali pluripotenti (iPSCs). Cellule simili all’EPR sono state ottenute anche da cellule staminali adulte multipotenti (capaci di differenziarsi in un limitato numero di linee cellulari) del midollo osseo e del cordone ombelicale (MSCs, HSCs). Una serie di studi recenti ha dimostrato che questi vari tipi di cellule staminali sono capaci di differenziarsi in cellule di EPR funzionali che trapiantate sotto la retina maculare potrebbero restaurane la funzione.

Le cellule staminali di origine embrionale pongono problemi di tipo etico che possono rappresentare un ostacolo alla loro sperimentazione. Le cellule staminali iPSCs non comportano invece preoccupazioni etiche ed hanno anche il vantaggio di una immunogenicità minima rispetto alle ESCs. Potrebbero essere impiegate quindi più diffusamente nelle terapie basate sulle cellule staminali. L’utilizzazione delle cellule iPSCs ha però anche aspetti negativi: 1) Le cellule derivate da iPSCs hanno potenzialità tumorali (per generarle si utilizza un gene oncogeno). 2) La generazione di iPSCs specifiche del paziente comporta metodiche lunghe e costose. 3) Le iPSCs potrebbero mantenere difetti genetici del paziente che contribuiscono a conservare il rischio di malattia. La soluzione può venire dalla combinazione della tecnologia iPSCs con la terapia genica, che correggerebbe i difetti genetici nelle cellule staminali.

I progressi dell’ingegneria cellulare hanno aperto anche un’altra prospettiva: la generazione di cellule di EPR da cellule somatiche mediante un processo di “riprogrammazione”. Il più importante vantaggio di questa tecnica sarebbe soprattutto quello di arrivare direttamente alla linea cellulare voluta (l’EPR) senza passare per lo stato di cellula pluripotente a cui è legato il rischio di oncogenesi.

Cellule staminali embrionali umane

L’efficacia terapeutica del trapianto di EPR generato da cellule staminali può prodursi attraverso diversi meccanismi: 1) rimpiazzo del tessuto danneggiato con cellule funzionali, 2) le cellule trapiantate producono fattori trofici che stimolano la rivitalizzazione e la proliferazione delle cellule residenti, 3) Le cellule trapiantate possono fondersi con quelle residue preesistenti in modo da favorire la ripresa funzionale.

Dopo sperimentazioni incoraggianti su modelli animali di degenerazione maculare sono da qualche anno iniziati gli studi clinici sull’uomo. Questi rappresentano la fase finale della ricerca prima che un trattamento sia approvato per l’uso pubblico. Si tratta per ora di studi di fase 1/2 che hanno lo scopo di valutare la sicurezza, il dosaggio, la tecnica di esecuzione, gli eventuali effetti collaterali, oltre all’efficacia della terapia dal punto di vista funzionale. Vanno infatti considerati i potenziali danni indotti dalla tecnica chirurgica, i rischi legati alla risposta infiammatoria, la possibilità di una reazione immunitaria di rigetto del trapianto. Quando tutti gli aspetti di sicurezza della procedura saranno precisati si passerà agli studi clinici di fase 3 per valutare l’efficacia del trattamento con cellule staminali su grandi numeri di pazienti e ampliando anche l’applicazione a più tipi di patologia.

Alcuni studi in corso (Marzo 2015)

• Clinical Trial of Autologous Intravitreal Bone-marrow CD34+ Stem Cells for Retinopathy (recruiting). Studio di fase 1. Pazienti con perdita visiva irreversibile da maculopatie degenerative e vascolari vengono trattati con iniezione intravitreale di cellule staminali isolate dal proprio midollo osseo. University of California, Davis Eye Center, CA.
• Stem Cells – ACT (recruiting). Studio di fase 1/2. In pazienti con degenerazione maculare secca e grave deficit visivo vengono iniettate sotto la retina maculare cellule di EPR ottenute da cellule staminali embrionali umane (linee cellulari mantenute per anni). Uno studio parallelo in corso riguarda pazienti con la degenerazione maculare di Stargardt. Advanced Cell Technology. California, Florida, Massachusetts, Pennsylvania, U.S.
• Stem Cells – Bone Marrow (recruiting). Lo studio valuta l’uso di cellule staminali derivate dal midollo osseo del paziente. Vengono comparati diversi metodi di iniezione intraoculare delle cellule. The SCOTS clinical trial. Margate, Florida; Dubai, UAE.
• Stem Cells – StemCells, Inc – (complete). Studio di fase 1/2. In pazienti con atrofia geografica secondaria a degenerazione maculare secca vengono trapiantate cellule HuCNS-SC (cellule staminali neurali umane). Queste cellule sopravvivono a lungo, consentendo un durevole effetto con una singola iniezione. Lo studio, sponsorizzato da StemmCells, Inc ha luogo in diversi centri negli U.S.
• Safety and Efficacy Study of OpRegen for Treatment of Advanced Dry-Form Age-Related Macular Degeneration (recruiting). Studio di fase 1/2. Cell Cure Neurosciences Ltd . Tre differenti dosi di cellule di EPR derivate da cellule staminali embrionali umane (OpRegen) vengono trapiantate sotto la retina in pazienti con stadio avanzato di degenerazione maculare (atrofia geografica). Hadassah University Medical Center, Jerusalem.
• Safety Study of Use of Autologous Bone Marrow Derived Stem Cell in Treatment of Age Related Macular Degeneration (recruiting). Studio di fase 1/2. Iniezione intravitreale delle cellule. Al-Azhar University Medical School, Cairo, Egypt.
• Intravitreal Bone Marrow-Derived Stem Cells in Patients With Macular Degeneration (AMDCELL) (recruiting). Studio di fase 1/2. Prevede l’niezione intravitreale di cellule staminali derivate dal midollo osseo in pazienti con atrofia geografica da degenerazione maculare legata all’età e degenerazione di Stargardt. University of Sao Paulo, Brazil.
• Long-Term Follow-up Safety Study of Human Central Nervous System Stem Cells in Subjects With Geographic Atrophy of Age-Related Macular Degeneration (recruiting). Studio di fase 1/2. Limitato a pazienti che hanno ricevuto trapianto di HuCNS-SC nell’ambito dello studio CL-N01-AMD. Retina Foundatio of Southwest , Dallas, Texas. U.S.
• Study to Assess the Safety and Effects of Cells Injected Intravitreal in Dry Macular Degeneration (recruiting). Studio di fase 1/2. Prevede l’iniezione intravitreale di cellule staminali ottenute dal tessuto adiposo dello stesso paziente. Hollywood Eye Institute, Cooper City, Florida, U.S.
• Stem Cell Ophthalmology Treatment Study (SCOTS) (recruiting). Studio di fase 1/2. Pazienti con perdita della visione per patologie del nervo ottico o varie forme di maculopatia vengono trattati con cellule staminali di derivazione dal midollo osseo con varie metodiche di iniezione: retrobulbare, intravitreale, sottoretinica, endovenosa. Retina Associates of South Florida, Margate, Florida, U.S.
• A Phase I/IIa, Open-Label, Single-Center, Prospective Study to Determine the Safety and Tolerability of Sub-retinal Transplantation of Human Embryonic Stem Cell Derived Retinal Pigmented Epithelial(MA09-hRPE) Cells in Patients With Advanced Dry Age-related Macular Degeneration(AMD) (recruiting). Studio di fase 1/2. CHA Bundang Medical Center, Seongnam, Korea.
• Safety and Tolerability of Sub-retinal Transplantation of hESC Derived RPE (MA09-hRPE) Cells in Patients With Advanced Dry Age Related Macular Degeneration (Dry AMD) (recruiting) Studio multicentrico di fase 1/2. Studio di fase 1/2. Ocata Terapeutics. Jules Stain Eye Institute, Los Angeles California,U.S. Bascom Palmer Eye Institute, Miami, florida, U.S. Mass Eye and Ear, Boston , Massachssets, U.S. Wills Eye Institute- middle Atlantic Retina, Philadelphia, Pennsylvania, U.S.
• Safety and Tolerability of Sub-retinal Transplantation of Human Embryonic Stem Cell Derived Retinal Pigmented Epithelial (hESC-RPE) Cells in Patients With Stargardt’s Macular Dystrophy (SMD) (completed). Studio di fase 1/2. Ocata Therapeutics. Moorfields Eye Hospital, London, U.K.
• A Study Of Implantation Of Human Embryonic Stem Cell Derived Retinal Pigment Epithelium In Subjects With Acute Wet Age Related Macular Degeneration And Recent Rapid Vision Decline (not yet recruiting). Studio di fase 1/2. Pfizer. University College, London, U.K.
• Sub-retinal Transplantation of hESC Derived RPE(MA09-hRPE)Cells in Patients With Stargardt’s Macular Dystrophy (recruiting). Studio di fase 1/2. Ocata Therapeutics. Jules Stain Eye Institute, Los Angeles California,U.S. Mass Eye and Ear, Boston , Massachssets, U.S. Wills Eye Institute- middle Atlantic Retina, Philadelphia, Pennsylvania, U.S.
• Stem Cell Models of Best Disease and Other Retinal Degenerative Diseases (recruiting). Sviluppo di cellule staminali indotte pluripotenti da pazienti con Malattia di Best e altre malattie retiniche degenerative. Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, U.S.
• Cell Collection to Study Eye Diseases (recruiting). Sviluppo di cellule staminali indotte pluripotenti da cellule somatiche di pazienti con malattie retiniche degenerative. National Institute of Heath Clinical Center, Bethesda, Maryland, U.S.

Fonti

1. Invest Ophthalmol Vis Sci 2015;56:918-931
2. Clinical Interventions in aging 2015;10:255-26
3. Development 2013;140:2576-2585
4. ClinicalTrials.Gov